日本专家谈被严重误解的促进骨形成药物

东京脑神经中心 整形外科脊椎外科主任

川口 浩（かわぐち　ひろし)

长期从事临床骨骼研究。

2009年美国整形外科学会(AAOS)最高奖的首位亚洲获得者。

2011年美国骨代谢学会(ASBMR)Translational Research期刊Lawrence G.Raisz Award最高荣誉获得者。

【研究背景】：患者一骨折就使用促进骨形成药物

人体骨骼的新陈代谢既有骨吸收，也有骨形成。通常，大约在1~4年的周期中，人体的骨骼会被“重塑”一次。

骨吸收和骨形成相互联动。骨吸收降低时，骨形成也会降低;骨吸收增加时，骨形成也会增加。两者的动态平衡维持正常骨骼结构和骨密度。当两者的平衡状态被打破时，也就是说，当骨吸收增加，超出骨形成时，会发生骨质疏松。由于该联动机制的存在，不会出现骨形成增加，而骨吸收下降的情况。

治疗骨质疏松的药物大致分“抑制骨吸收药物”和“促进骨形成药物”两大类。

抑制骨吸收药物，会同时降低骨吸收和骨形成(骨代谢低)，通过降低骨形成来降低骨吸收的治疗药物。比如双磷酸盐类, 地诺单抗(商品名：博力加)等。

促进骨形成药物，会同时增加骨形成和骨吸收(骨代谢高)，通过增加骨吸收来促进骨形成的治疗药物。如特立帕肽(商品名复泰奥)，Evenity(Romosozuma)等。

从这个药理机制上，我们可以将抑制骨吸收药物称为“骨转换抑制剂”，促进骨形成药物为“骨转换增强剂”。

在选择治疗骨质疏松药物时，患者们都很茫然，困惑。最常见的错误就是，低转换型骨质疏松患者使用进骨形成药物，而高转换型骨质疏松患者使用抑制骨吸收药物。这个想法是非常危险的!

骨骼的代谢状态，通过检测血液或尿液中骨代谢标志物来推断。但骨代谢标志物的参考数值并非正常值。也就是说，骨代谢指标不能够作为所有患者的标准指标。只能作为监测和随访的参考，反映治疗药物的疗效以及患者病情的发展

而且，治疗骨质疏松的药物只是一种“骨重塑”调节剂，而非“生骨”调节剂。即，不调节

骨骼生长期，成长期和治疗骨折过程中的软骨固化。

此次我们谈论的话题：促进骨形成药物能否改善骨折或截骨手术后的恢复?

通常，由于骨质疏松发生骨折时，患者们都会促进骨形成药物，而非抑制骨吸收药物。实际上，制药公司也正在积极进行多种临床试验，目的是扩大促进骨形成药物用于骨折愈合和脊柱融合的适用症。

为了验证这个主题，我们进行了一项试验，研究新型促进骨形成药物Evenity(Romosozuma)对于股骨颈骨折术后愈合的影响。结果显示，我们对此有着很大的误解。

研究要点：无证据表明Romosozuma能改善骨折治疗效果

一项针对332位股骨转子间骨折行切开复位内固定术患者的双盲，安慰剂对照试验。从临床研究和影像学的角度测试了Romosozumab促进骨折愈合的作用。 主要终点是分析患者在骨折治疗的6~20个星期中，步行功能timed up & go(TUG)的改善程度。

结果显示：Romosozumab组243人(70mg：60人、140mg：93人、210mg：90人);安慰剂组89人，两个组的TUG分数都有所改善，但并没有显著差别。

髋关节放射学联合评分(RUSH)中，两组也都有改善，但也没有显著差别。

即，Romosozumab的整体安全性和耐药性与安慰剂相当。

川口主任提示：“促进骨形成 ”与 “促进骨愈合” 不是一回事!

在瑞典进行的一项非常著名的研究，旨在扩大促进骨形成药物特立帕肽用于骨折治愈适用症的临床试验。试验中患者为桡骨远端骨折。

很遗憾，该试验结果并未显示该药物的剂量依赖性(根据剂量调整提高疗效)。(J Bone Miner Res 2010;25:404-414)。

之后，也进行了许多关于特立帕肽是否能够改善骨折治疗效果，促进脊柱融合的研究。但是都没有得到有力证据来支持特立帕肽可改善骨骼愈合。

此次试验是首个研究Romosozumab是否可以改善骨折治疗效果的临床试验，但是，与特立帕肽试验一样，结果都是否定的。

首先，“促进骨形成”这个说法就容易导致和“促进骨愈合”产生误解。

治疗骨质疏松药物的主要作用是调节病患部位的“重塑”环境，促使骨形成和骨吸收维持动态平衡(骨形成略高于骨吸收)。而在骨折和截骨手术中本来就不存在“重塑”的环境，因此也就必然不会有疗效。

同样，很多医生都认为，抑制骨吸收药物可能减缓骨折的治愈，这其实是错误的!抑制骨吸收药物不会抑制愈伤组织(假骨质)的形成。在随后的“重塑”过程中，愈伤组织替换板层骨的过程确实略有迟缓，但据说骨强度并没有受到影响。

因此，川口主任呼吁,治疗骨质疏松，一定要谨遵医嘱,谨慎用药。