澄清了与ALK受体结合的配体对癌细胞增殖的重要性的三维结构 - 国家癌症及其他

作为RTKs之一的ALK/LTK受体是如何与配体结合和相互作用的，一直是未知的。

国家癌症中心10月14日宣布，它已经利用三维晶体学首次揭示了配体如何与ALK受体结合，该受体在细胞生长中发挥重要作用。 该研究由国家癌症中心研究所癌症RNA研究独立组组长Akihide Yoshimi博士和比利时根特大学VIB-UGENT炎症研究中心结构生物学组组长Savvas Savvides博士领导的一个国际研究小组进行的。 这项研究发表在《自然》杂志上。 研究成果已发表在《自然》杂志上。

细胞通过其表面的受体与外部世界进行交流。 当对应于这些受体的配体与它们结合时，它们可以向细胞内部传递信号。 这些信号可以是任何东西，从增加细胞数量的指令到刺激生产蛋白质的指令。 然而，如果受体或配体的结合出现异常，传输的信号也会变得不正常。 例如，癌症被认为是细胞生长信号过多的结果。

一组在健康方面发挥重要作用的受体是受体酪氨酸激酶(RTKs)。 这些RTKs被分为20个家族，大约有60种不同的受体。 由于RTKs在各种疾病(如癌症)中的重要作用，人们对RTKs进行了大量研究。 然而，尽管有一组RTKs，即ALK和LTK受体，已经被认识了30多年，但它们如何与其配体结合和相互作用仍然不清楚。

ALK/LTK受体的两个细胞外成分交织在一起，形成一个大结构

已知ALK/LTK受体的细胞外成分有三个共同部分--一个EGF样结构域、一个TNF样结构域和一个富含甘氨酸的结构域--但每个结构都不知道。

对ALK和LTK受体结构的三维晶体学分析揭示了受体细胞外部分的TNF样结构域和富含甘氨酸结构域的详细形状，表明这两部分不是独立的，而是交织在一起形成一个大结构。

两个受体与一个配体拥抱结合在一起

该小组随后研究了配体与受体结合时的构象。 他们发现，两个分子的ALK受体以拥抱的方式与一个分子的配体(ALKAL2)结合在一起。 他们还发现，三个结合面对这种结合很重要：一个配体在两个结合面与两个受体结合，而受体之间产生的吸引力形成第三个结合面。 事实上，削弱受体和配体之间或受体之间吸引力的人工突变已被证明可以抑制细胞生长。 另一方面，ALK基因的突变，如在白血病中发现的突变，预计会改变这个结合点的结构，这表明突变会增加ALK受体对配体的亲和力。

开发ALK受体相关癌症新疗法的希望

这些发现表明，ALK受体与配体的结合以及ALK受体之间的相互结合对细胞信号和细胞增殖非常重要。 该研究小组说："这些发现将进一步加深我们对ALK/LTK受体结构的理解，并可能通过针对详细结构分析所揭示的成分，开发出治疗ALK/LTK受体相关癌症和其他疾病的新疗法。 该研究小组说。