结直肠癌相关成纤维细胞起源细胞的鉴定-名古屋大学等

CAFs，存在于结直肠癌周围并参与其进展，它们的起源细胞是什么?

名古屋大学12月7日宣布，它已经确定了结直肠癌中生长在癌细胞周围的正常细胞(成纤维细胞)的起源细胞。 该研究由名古屋大学医学研究生院分子病理学系的榎本敦教授、名誉教授高桥正秀和研究员小林宏树(曾是名古屋大学/阿德莱德大学综合医学联合学位项目的研究生;目前是哥伦比亚大学的博士后研究员)领导的研究小组，以及阿德莱德大学的苏珊-伍兹博士进行。阿德莱德大学的博士，南澳大利亚健康和医学研究所的Daniel Worthley博士，以及藤田医学院的Naoya Asai教授。 该研究的结果在线发表于《胃肠病学》。

癌症并不只是由癌细胞组成，而是被许多其他细胞(基质细胞)所包围。 研究表明，在结直肠癌中，许多这样的基质细胞，称为成纤维细胞，又长又细，对癌症的发展有很大影响。 存在于癌症组织中的成纤维细胞被称为癌症相关的成纤维细胞(CAFs)，最近的研究表明，有许多不同功能类型的CAFs。 然而，这些CAFs的细胞起源一直有很多争论，细节仍然不清楚，导致对CAFs的多样性缺乏基本了解。

癌变过程中增加的CAFs在小鼠中被确认，并来源于结肠上皮细胞中瘦素受体阳性的基质细胞

研究人员现在表明，表达一种叫做瘦素受体的分子的基质细胞，存在于正常的结肠直肠组织中，在结肠直肠癌发展过程中，随着它们的增殖而演变成大多数的CAFs。 他们还发现，这些CAFs通过表达一种叫做mcam(MCAM)的分子来促进结直肠癌。

首先，他们使用人类和小鼠结直肠癌标本，发现在癌变过程中成纤维细胞的数量增加，并且发现结直肠癌中平滑肌肌动蛋白(CAFs的一个标志)的表达比正常结肠大大增加。 接下来，研究人员检查了这些CAFs在致癌过程中是如何形成的。 利用结直肠癌的小鼠模型，我们调查了CAFs积极增加的可能性，并发现大约75%的CAFs在致癌过程中进行细胞增殖。

为了研究这些 "不断增加的CAFs "的来源，我们使用转基因小鼠进行了一项实验，以跟踪特定细胞的命运(细胞系分析)。 实验显示，大约四分之三的 "增加的CAFs "来自于正常结肠上皮周围发现的瘦素受体阳性基质细胞。 他们发现，这些细胞在正常结直肠组织中很少增加，但在致癌过程中变得活跃和增殖，转变为CAFs。

识别只在结直肠癌基质中表达的MCAMs，与高表达患者的预后较差有关

以前的研究表明，含有癌细胞的上皮细胞可以转化为CAFs，或者骨髓来源的细胞可以被招募到癌症组织并转化为CAFs。 然而，在本研究中，至少在小鼠结直肠癌中，没有发现癌细胞或骨髓衍生的CAFs。 这些结果表明，CAFs是由原来存在于正常结肠中的瘦素受体阳性的基质细胞形成。

因此，该研究小组对结直肠癌中的CAFs进行了全面的基因表达分析。 他们确定MCAM(黑色素瘤细胞粘附分子)是一个只在结直肠癌基质中表达的因素。 有趣的是，在小鼠身上的实验显示，表达MCAM的CAFs是来自表达瘦素受体的细胞的 "增加的CAFs"。 此外，当对结直肠癌患者样本中的MCAM表达进行检查时，发现结直肠癌基质中的MCAM高表达与患者的预后不佳有关。

MCAM阳性CAFs < 巨噬细胞动员 < 结直肠癌促进作用

研究小组随后假设，MCAM阳性CAFs可能会促进结肠直肠癌的进展，为了测试这一点，他们创造了去除MCAM基因的小鼠，并检查了其对结肠直肠癌进展的影响。 为了验证这一假设，他们创造了去除MCAM基因的小鼠，并检查了其对结肠直肠癌进展的影响，发现没有MCAM基因的小鼠结肠直肠癌的进展减少，生存率提高。 功能分析显示，MCAM阳性的CAFs通过动员巨噬细胞进入结直肠癌组织而促进结直肠癌。

瘦肉精受体阳性的CAFs，一个新的结直肠癌候选治疗目标

众所周知，癌症周围的正常细胞是促进癌症的重要因素，但这些细胞的来源一直是争论不休和不明确的主题。 在这项研究中，研究人员发现，结直肠癌中的大多数CAFs是由正常结肠中瘦素受体阳性细胞的增加形成的。 这些CAFs也表达MCAMs，促进结直肠癌的进展。

这是对结直肠癌中CAFs形成的首次全面研究，将大大促进我们对CAFs的起源和多样性的理解。 研究人员说："抑制本研究中发现的新型促癌CAFs的功能，以及它们的起源细胞，将是未来癌症治疗中的一个重要治疗目标。