确定了导致老年人肾脏疾病恶化的细胞和分子 - 京都大学

促进TLTs形成的细胞和分子是未知的，这些细胞和分子参与了延迟的组织修复。

11月30日，京都大学发现两种淋巴细胞，即衰老相关的T细胞(SAT细胞)和衰老相关的B细胞(ABC)，它们随着年龄的增长而增加，在肾脏的三级淋巴组织内相互作用，促进其形成。 研究人员还发现CD153-CD30途径是一个相互作用的分子，并发现阻断这一途径可以防止诱导三级淋巴组织，促进肾脏的组织修复，改善预后。 该研究由京都大学医学研究生院肾脏科教授、京都大学人类生物学高级研究所(WPI-ASHBi)高级研究员柳田元子(Motoko Yanagida)和京都大学医学研究生院肾脏科和MIC/TMK项目助理教授佐藤勇树(Yuki Sato)领导的研究小组进行，后者目前正在美国的梅奥诊所学习。 这项研究发表在《美国医学会杂志》上。 该研究结果已在线发表在《临床调查》杂志上。

血液透析患者的数量每年都在增加，是一个重大的医疗和社会问题。 众所周知，老年人的肾脏疾病比年轻人更难治疗，但这背后的机制仍不清楚，也没有发现任何药物可以改善预后。 研究人员在一段时间内一直试图了解其原因，并发现老年小鼠和老年人的肾脏疾病会诱发肾脏中一种名为三级淋巴组织(TLT)的淋巴结样组织，它延长了肾脏中的炎症并延迟了组织修复。 然而，目前还不知道TLTs是否参与了形成。 然而，参与TLTs形成的细胞群和分子是未知的，这使得开发针对它们的药物变得困难。

连接SAT细胞和ABC的CD153-CD30途径在老年小鼠的肾脏中得到了定位

研究人员假设，年龄相关的T细胞(SATs)和年龄相关的B细胞(ABCs)有助于TLT的形成，因为TLTs在老年人中的诱导率更高。 我们假设SAT细胞和ABCs有助于TLT的形成，并发现它们在受伤后逐渐在老年小鼠的肾脏中积累，而且这些积累在TLT内定位。

接下来，我们对TLT诱导的肾脏中的免疫细胞进行了单细胞分析，以揭示免疫细胞的多样性，包括SAT细胞和ABCs，以及这些细胞群的基因表达谱，并发现SAT细胞高度表达一组激活ABCs所需的基因 我们还发现，SAT细胞表达了高水平的激活ABC所需的基因。 此外，由于SAT细胞和ABCs在肾脏损伤后会在空间和时间上聚集，我们假设SAT细胞和ABCs之间的相互作用在TLTs的形成中起重要作用。 我们分析了SAT细胞和ABCs之间的受体配体，并确定CD153-CD30 CD153-CD30途径被确定为连接SAT细胞和ABCs的新信号分子。 CD153-CD30途径被确定为连接SAT细胞和ABCs的新信号分子，并被发现主要在SAT细胞和ABCs中分别表达，在老年小鼠的肾脏。

CD153-CD30途径对B细胞的激活至关重要，但对ABC的基本属性贡献不大

为了研究CD153-CD30信号通路在TLT形成中的功能，我们在老年CD153缺陷和CD30缺陷的小鼠中诱导肾脏损伤，发现与野生型小鼠相比，两组的SAT细胞和ABCs都明显减少，TLT形成受损。 这伴随着炎症、纤维化和肾功能的改善。 为了进一步研究CD153-CD30途径对SAT细胞和ABC的直接影响，我们从CD153-和CD30缺陷小鼠的受损肾脏中分离出SAT细胞和ABC，并将它们的基因表达与野生型小鼠的基因表达进行比较。 我们发现，CD153和CD30缺陷的小鼠中ABC的基因表达与野生型小鼠没有明显差异，而CD30缺陷的小鼠的SAT细胞显示参与B细胞激活的基因，如IL21和IL10的表达明显减少，而这些基因是诱导ABC所需的。 相反，来自CD30缺陷小鼠的SAT细胞对参与B细胞激活的基因，如IL21和IL10的表达明显减少。

这些结果表明，CD153-CD30途径是SAT细胞获得激活B细胞(包括ABC)能力的重要信号途径，但它对ABC的基本特性的贡献很小，CD153缺陷和CD30缺陷小鼠的受伤肾脏中ABC的减少是继发于SAT细胞的丧失，而SAT细胞对这两种小鼠的ABC诱导是必不可少的。

我们发现，SAT细胞可分为Tph样细胞和Th10细胞，与CD4 T细胞相似，促进疾病的发展。

最后，我们进行了一项人类研究，发现TLTs内表达CD153的细胞也存在于人类肾脏中。 最近，在广泛的人类自身免疫性疾病中发现了两种类型的CD4 T细胞：T外周辅助细胞(Tph细胞)和产生IL10的T细胞(Th10细胞)，它们激活发炎器官中的B细胞并促进疾病的发展。

基于对老年小鼠肾脏的单细胞分析，研究人员发现SAT细胞可分为两种细胞类型，即Tph样细胞和Th10细胞，后者与Tph细胞相似。 基于这一发现，我们利用人类自身免疫性疾病的公共数据库进行了分析，发现在人类类风湿性关节炎的破坏性滑膜中，CD153-CD30也分别在Tph和ABC中表达。

SAT细胞和ABCs也已在自身免疫性疾病中被发现，并有望为各种疾病的治疗方法的开发作出贡献。

这项研究的结果将极大地促进老年肾脏病新治疗药物的开发，并有望在未来应用于药物研发。

该研究小组说："由于SAT细胞和ABCs不仅在老年人中被发现，而且在多种疾病中也被发现，如免疫衰老加速的自身免疫性疾病、移植排斥病变和肥胖症，因此我们的发现有望为多种疾病的治疗方法的开发作出贡献。 我们最近还报道了TLTs可能是肾脏损伤的新标志物，我们希望我们的发现能促进疾病早期诊断和预后的生物标志物的发展。