发现CLIP1-LTK融合基因-非小细胞肺癌的新治疗靶点——国家癌症及其他

在LC-SCRUM-Asia基因筛选中的发现

11月25日，国家癌症中心宣布在LC-SCRUM-亚洲项目中发现了CLIP1-LTK融合基因，这是一个新的非小细胞肺癌的驱动基因(主要研究者：东院呼吸科主任后藤浩一)。 这项研究发表在《自然》杂志上。 研究成果已发表在《自然》杂志的电子版上。

癌症是日本的主要死因，而肺癌是最常见的癌症死因。 肺癌是日本最常见的死亡原因，虽然早期肺癌可以通过手术治疗，但无法手术的晚期肺癌可以通过药物或放疗治疗。 基因分析技术的最新进展导致发现了一些导致肺癌发展的基因改变(驱动基因)，现在人们知道，具有这些驱动基因的肺癌会从针对这些基因的分子靶向药物中受益。

现在强烈建议对具有驱动基因(如EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET和RET)的晚期肺癌，应使用针对这些基因的分子靶向药物进行治疗。 这种对基因改变的识别和用相应的高效药物治疗被称为 "个性化医疗"。 然而，大约50-60%的非小细胞肺癌没有这些驱动基因，因此用常规抗癌药物或免疫检查点抑制剂治疗。

为了在未来进一步发展个性化医疗，有必要在非小细胞肺癌中发现那些没有已知驱动基因的可作为治疗目标的基因改变，并为其开发有效的治疗方法。

在0.4%的肺腺癌中发现，与已知驱动基因相互排斥

2020年10月，LC-SCRUM-Asia在国家癌症中心医院东院呼吸科主任Shingo Matsumoto博士的领导下，开始了一项研究，通过对已知驱动基因阴性的非小细胞肺癌进行总RNA测序来识别新的驱动基因。

结果，CLIP1-LTK融合基因在世界范围内首次被发现为肺癌的一个新驱动基因。 此外，对先前参加LC-SCRUM-Asia的542例非小细胞肺癌标本进行RT-PCR分析，发现有2例(0.4%)检测到CLIP1-LTK融合基因。 与已知的驱动基因相互排斥。

CLIP1-LTK融合基因阳性的肺腺癌患者从罗拉替尼中获益

此外，国家癌症中心高级生物医学研究和创新中心基因组转化研究部的Susumu Kobayashi和他的同事在细胞和实验动物中进行了基础研究，并表明CLIP1-LTK融合基因通过不断激活LTK激酶而导致肿瘤发生，包括细胞增殖和肿瘤发生。 由于LTK基因与ALK基因有高度的序列和蛋白质结构同源性，许多ALK激酶抑制剂也被报道对LTK激酶有抑制活性。 因此，我们在细胞实验中研究了七种ALK抑制剂的作用，发现洛拉替尼特别能抑制CLIP1-LTK融合蛋白激酶和细胞增殖。 劳拉替尼的抗肿瘤作用在小鼠异种移植模型中也得到了证实。

基于这些基础研究，CLIP1-LTK融合基因阳性的肺腺癌患者接受了lorlatinib的治疗(院内手术后的标外使用)，显示出明显的抗肿瘤效果。

建立一个治疗和诊断剂

在非小细胞肺癌中，CLIP1-LTK融合基因的出现频率低于1%，是一种极为罕见的肺癌，但据估计，仅在日本每年就有约400名LTK融合基因阳性的肺癌患者死亡。 为了给这些患者带来有效的治疗，该研究小组现在正计划利用LC-SCRUM-Asia的基因筛查来寻找带有CLIP1-LTK融合基因的非小细胞肺癌，并进行临床试验来研究LTK抑制剂的疗效。 该公司还计划进行一项2期试验，以评估洛雷替尼对带有LTK融合基因的晚期复发性非小细胞肺癌的安全性和有效性。

此外，该公司计划开发一种诊断剂，以准确诊断CLIP1-LTK融合基因阳性的肺癌。 研究小组认为，在开发治疗和诊断药物的基础上，建立CLIP1-LTK融合基因的有效疗法，将导致基于驱动基因的肺癌个性化医疗的进一步发展。