发现细胞外小泡和CD300A作为新的癌症药物靶点的候选者 - 筑波大学

癌细胞生长与Treg和骨髓细胞上的CD300a分子之间有什么关系?

筑波大学于11月17日宣布，它利用一种癌症小鼠模型，发现由癌细胞分泌的称为细胞外囊泡的颗粒被聚集在癌细胞周围的免疫细胞吸收，并抑制其生长。 这项研究是由该大学医学系的Akira Shibuya教授领导的一个研究小组进行的。 该研究结果已经发表在eLife上。

最近，人们注意到，免疫细胞聚集在癌细胞周围。 虽然这些免疫细胞中的一些，如CD8阳性T细胞，会攻击癌症，但其他免疫细胞会抑制这些细胞的活动，促进癌症生长。 然而，尚不清楚癌症周围的调节性T细胞的活动是如何被调节的。

该研究小组之前已经确定了CD300a，这是一种免疫受体，对巨噬细胞和免疫细胞(树突状细胞)等骨髓细胞的激活有负向调节作用，并表明它是磷脂磷酰丝氨酸的受体。 在这项研究中，我们研究了癌细胞分泌的细胞外囊泡和CD300a的功能以及它们对调节性T细胞活性的影响。

癌症细胞外囊<与树突状细胞上的CD300a结合<抑制IFNβ<抑制Treg<抑制癌症生长

首先，我们将小鼠黑色素瘤癌细胞移植到特异性缺乏在树突状细胞中表达的CD300a基因的小鼠皮肤下，发现癌细胞比移植到野生型小鼠的癌细胞明显增大。 当用一种抑制细胞外囊泡分泌的药物(GW4869)或PBS(磷酸盐缓冲盐水)作为对照治疗这些小鼠，并以同样的方式皮下移植癌细胞时，CD300a基因缺陷小鼠体内扩大的癌症缩小到与移植到野生型小鼠体内的癌症相似。 另一方面，CD300a基因缺陷的小鼠 相反，与野生型小鼠相比，CD300a基因缺陷小鼠的肿瘤周围的调节性T细胞数量增加。

此外，当树突状细胞特异性CD300a基因缺陷的小鼠分别用抗CD25抗体(减少调节性T细胞)和抗干扰素β抗体(中和树突状细胞产生的干扰素β)处理后，用癌细胞皮下移植，CD300a 基因缺陷的小鼠缩小到与移植到野生型小鼠身上的癌症相似的大小。 他们还发现，由癌细胞分泌的细胞外囊泡被树突状细胞吸收，与野生型树突状细胞相比，用细胞外囊泡培养来自CD300a缺陷小鼠的树突状细胞时，干扰素β的产量增加。

这些结果表明，癌细胞分泌的细胞外囊泡被树突状细胞吸收并与CD300a结合，后者抑制了干扰素β的产生，从而抑制了调节性T细胞的活性，进而抑制了癌症生长。

CD300A高表达的黑色素瘤患者比CD300A低表达的患者生存时间更长

此外，对癌症基因组图谱数据库(国家癌症研究所和国家人类基因组研究所的一个项目，旨在汇总和公布各种癌症的基因组和突变信息)的分析显示，恶性黑色素瘤(一种人类皮肤癌)患者表达高水平的CD300A(人类的CD300a)，其存活时间明显长于CD300A水平低的患者。

该研究揭示了树突状细胞中的CD300a抑制癌症生长的机制。 希望该研究将导致开发针对癌细胞分泌的细胞外囊泡和CD300A的癌症疗法。