日本最新研究：新型溶瘤病毒G47∆对皮革胃癌有效

溶瘤病毒是天然的或经人工改造的能选择性在肿瘤组织中复制・增殖，从而杀伤肿瘤细胞，但对正常组织无杀伤作用的一类病毒。作为一种新的治疗药物，自问世以来一直备受关注。2021年6月11日，溶瘤病毒G47Δ制剂Teserpaturev在全球首次获批用于治疗神经胶质瘤(有条件及期限的批准)。

在第78届日本消化外科学会的线上会议中，日本东京大学医学部附属医院胃・食道外科的菅原弘太郎医生发表了演讲。他表示，目前Teserpaturev(G47∆)正在开展多癌种的临床试验，其中活体外和小鼠模型中显示对皮革胃癌有效。该研究成果可能会成为皮革胃癌治疗的一种新的策略，并已经发表于Mol TherOncolytics(2020; 17: 205-215)。

前列腺癌、恶性淋巴瘤、肝细胞癌也确认有效

除直接杀伤肿瘤细胞外，溶瘤病毒可参与到抗肿瘤免疫的多个阶段，发挥其抗肿瘤活性。溶瘤病毒可以诱导强力的免疫应答，增强机体的抗肿瘤反应。被溶瘤病毒裂解的肿瘤细胞释放大量肿瘤蛋白，这些蛋白可以被非特异性免疫细胞吞噬，而某些肿瘤特异性抗原可以被这些抗原呈递细胞表达，并诱导T细胞攻击未被感染的肿瘤细胞。

Teserpaturev(G47∆)是一种具有人为三重变异的增殖型基因重组的单纯疱疹病毒1型制剂(第三代肿瘤治疗用的单纯疱疹病毒1型)，只在癌细胞内复制增殖，而不会在正常细胞中增殖。在一项由医生发起，验证对神经胶质瘤中恶性程度最高的胶质母细胞瘤是否有效的II期临床中，证实了Teserpaturev(G47∆)的高有效性和安全性，成为了全球首款获批治疗恶性胶质细胞瘤的溶瘤病毒产品。

而在其他癌种的前期研究中，Teserpaturev(G47∆)也被确认对前列腺癌、恶性淋巴瘤、肝细胞癌有效(Clin Cancer Res 2005; 11: 7886-7890、Mol Ther 2021; 29: 762-774、Mol Ther Oncolytics 2020; 18: 535-545)，除此之外，嗅神经母细胞、恶性胸膜间皮瘤和恶性黑色素瘤的临床试验也在进行中。

Teserpaturev(G47∆)对胃癌有效也已在多项临床试验中得到证实，但迄今为止都不是以人为对象的临床试验，也没有皮革胃癌的相关报告。于是，菅原团队通过构建专门的小鼠模型，首次证明了Teserpaturev(G47∆)对皮革胃癌有效。

在皮革胃癌腹膜播种模型中，G47∆抑制肿瘤增大，延长生存期

菅原团队首先对包括皮革胃癌在内的9种人体胃癌细胞株(MKN1、MKN45、MKN74、OCUM-1、Kato-Ⅲ、NUGC-4、44As3、HSC-39、HSC-60、后3种维皮革胃癌细胞株)进行活体外试验，检测G47∆的细胞杀伤能力和病毒复制能力。G47∆投入3天后，所有的细胞株经过对比，细胞数量均明显减少，观察到强力的细胞杀伤能力和复制能力。

接下来，研究团队制作了包含皮革胃癌在内的3种皮下肿瘤小鼠模型(MKN45、MKN74、44As3)。G47∆注入肿瘤内部后，所有的模型经过对比分析，均发现了显著的肿瘤抑制效果(所有P<0.01)，即使是体积在200mm3以上的巨大肿瘤也显示出相同的效果。

此外，他们还进一步制作了具有皮革胃癌的临床特征，能够可视化和定量化的肿瘤模型。在该模型中，随着腹水和腹膜播种发生，很快导致了死亡。而在向肿瘤内投入G47∆后，腹膜播种的扩散得到抑制，肿瘤增大得到了明显的抑制，生存期显著延长(所有P<0.01)。

最后，研究团队把目光放在巨噬细胞上，通过流式细胞术和聚合酶链式反应 (PCR) 来检测G47∆注入后肿瘤内免疫反应的变化。 给药2天后，通过对肿瘤内的免疫细胞进行流式细胞术检测，发现G47∆组M1型巨噬细胞比例显着增加(P<0.05)，免疫抑制性的M2型巨噬细胞的比例显着减少(P <0.001)，巨噬细胞呈两极化改变。在PCR解析中，G47∆组中M1相关基因CD86表达明显增加(P <0.001)，M2相关基因Arg1及Mrc1的表达明显减少(分别为P<0.01、P<0.05)。与流式细胞检测一样，PCR解析中巨噬细胞也呈现了明显的两极化改变。

菅原医生表示，溶瘤病毒对已经存在于肿瘤组织中的免疫细胞有强烈的刺激作用，能够极大地改变肿瘤的微环境，使之从一个免疫抑制的环境变成免疫激活状态

与免疫疗法结合有望增强治疗效果

最后，菅原医生提到了免疫检查点抑制剂(ICI)与Teserpaturev(G47∆)的联用。众所周知，免疫检查点抑制剂对于以腺癌为中心各种癌症的适应症正在扩大，其疗效与肿瘤抗原和肿瘤内CD8+T细胞、免疫抑制细胞的表达水平有关。在免疫应答减弱的“冷”环境中，这种治疗很难获得疗效。然而，G47∆注入后可以将微环境改变成CD8+T细胞高表达的“热”环境，G47∆与免疫检查点抑制剂的联用是合理的。

事实上，他们在食管癌的小鼠模型中进行了G47∆和ICI的联合用药研究，研究结果显示近半数达到了完全缓解(CR)(Mol TherOncolytics, in press)。菅原医生表示，在胃・食道领域，溶瘤病毒G47∆与免疫治疗的结合有望增加增强治疗效果。此外，使用肝细胞癌小鼠模型的研究表明，射频消融给予G47∆治疗可激活抗肿瘤免疫，预防术后复发。

综上所述，菅原医生认为溶瘤病毒Teserpaturev(G47∆)已被证明对于晚期胃癌和皮革胃癌具有充分的有效性。对于今后的发展，他表示“在以人体为对象的临床试验中，很有必要去研究G47∆是如何实现免疫赋活效果”，并期望能进一步扩大药物的适应症。