偏头痛新药，50%患者发作减半，10%患者完全不发作

偏头痛新药CGRP抑制剂在日本获批上市

50%患者发作减半，10%患者完全不发作

偏头痛是临床上常见的头痛类型之一，以反复发作性的头痛为特点，发作间歇期正常。通常伴有各种自主神经系统症状。偏头痛的具体病因尚未明确，被认为是环境因素和遗传因素等综合作用所致。近年来，科学家对偏头痛的机制有了进一步了解，但对具体信号通路和生物标记物的认识尚不充分。降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)通路是第一个被研究的药物靶点。CGRP及其受体在与偏头痛病理生理学相关的神经系统区域表达。到目前为止研究表明阻断CGRP通路对于治疗偏头痛是有效的。它与现有的曲坦类(血清素1B/1D激动剂)和阿片类药物的作用机制明显不同。

礼来制药生产的新一代的偏头痛治疗药物——CGRP抑制剂Galcanezumab(商品名：Emgality)于2021年4月26日在日本上市。Galcanezumab是一种人源化单克隆抗体，靶向于降钙素基因相关肽(CGRP)，该受体在偏头痛的发生中发挥了关键作用。CGRP是一种神经肽，已被证明在偏头痛发作时释放，被认为是偏头痛发作的诱因。目前，CGRP受体已成为偏头痛药物研发的热门靶点。日本的最近研究显示，约有50%的偏头痛患者在使用Galcanezumab后，偏头痛的发作次数减半，甚至有部分“超级响应者”在使用后偏头痛不再发作。新药的上市，给那些对现有药物无效的偏头痛患者带来了一个有用的选择。

优点：靶点特异性高，效果持续时间长

“三叉神经血管学说”是目前被广泛认同的偏头痛发病机制。来自三叉神经节的无髓神经纤维从大脑底部的主动脉分布到大脑皮层表面的软脑膜动脉和硬脑膜血管，其作用是将颅骨内的痛觉传递到中央。三叉神经受气候(低气压、湿度)、光线等视觉刺激，以及精神压力等环境因素刺激，释放出降钙素基因相关肽( Calcitonin gene related peptide，简称CGRP)等神经肽。

CGRP存在于三叉神经节和硬脑膜上的三叉神经末梢，过度表达时通过血管舒张和神经源性炎症引起三叉神经周围的神经源性炎症，疼痛信号传递至中枢神经系统，大脑皮层感知疼痛。偏头痛的发作时间可持续4~72小时，伴随恶心、呕吐、光过敏、声音过敏等症状，目前日本的偏头痛发病率为8.4%。

现有偏头痛治疗药物中，曲坦类药物用于偏头痛的急性期治疗，以减轻或消除偏头痛的头痛症状;预防治疗时，会使用β受体阻断剂—心得安、抗癫痫药物—丙戊酸、钙拮抗剂—洛美利嗪等药物。

在此背景下，以CGRP为靶点的小分子药物和抗体药物在各国的开发力度不断加大，已有4个CGRP相关制剂在海外获批。这类药物的实用普及，有望减少偏头痛发作的频率和重症程度，减少对日常生活的影响。

CGRP类药物的最大特征就是靶点的特异性高、效果持续时间长。1次注射有效性可维持1个月，甚至有可维持3个月的药物已经在海外上市。此外，与现有药物不同的是，由于这类药物多为大分子化合物，一般情况下难以通过血脑屏障，所以不容易产生类似瞌睡等中枢神经系统的副作用。

半数患者反应率达49.8%，约10%的患者不发作

2021年4月，日本首个CGRP关联药物—Galcanezumab(商品名：Emgality)获得批准上市，用于治疗对现有药物治疗无效的偏头痛患者。Galcanezumab每月经皮下注射1次，效果可持续3个月。

在一项国际联合的III期研究CGAW/CONQUER中(对象为已使用2-4种现有药物且治疗效果不佳的偏头痛患者)，Galcanezumab组在3个月中的月平均减少发病天数达到4.1天，与安慰剂组(月平均减少发病天数1.0天)相比有着明显差异。Galcanezumab使用1个月后，发病天数减少了4.0天，效果持续了3个月，与安慰剂组相比也有明显差异。进一步的亚群分析发现，反复性偏头痛患者和慢性偏头痛患者均确认有效。

在日本一项已反复性偏头痛患者为对象的II期试验CGAN中，Galcanezumab组在6个月中的月平均减少发病天数为3.6天，效果持续了6个月。值得注意的是，Galcanezumab组的反应率(月发作天数的患者百分比较基线减少 50% 以上)达到了49.8%(安慰剂组20.3%、图1)。

图1.头痛减少的患者比例

值得注意的是，Galcanezumab组半数患者的月发病次数减少一半，四分之一的患者病情抑制率达75%，甚至有9%的患者抑制率达到了100%，完全不发作。

与安慰剂组相比，Galcanezumab组在劳动生产率、日常生活影响・失能程度等方面均有明显改善(图2)。

图2.对日常生活和失能程度等改善的影响

日本正在开发的4种类型CGRP类药物(含口服药)

目前日本国内共有4种类型的CGRP药物正在研究开发，其中抗体制剂(注射)共3种，处Galcanezumab外，还包括抗CGRP抗体Fremanezumab(大冢制药、上市申请中)、抗CGRP受体抗体Erenumab(安进制药、上市申请中)。

此外，小分子的口服CGRP受体拮抗剂atogepant(艾伯维)的III期临床试验也在进行中。每3月经静脉注射的抗CGRP抗体epinezumab(灵北制药)也计划在不久的将来在日本开展临床试验(见下表)。Galcanezumab、Fremanezumab、Erenumab、epinezumab在国外已经陆续上市。

表.日本国内开发中・计划开发的CGRP类药物