个性化癌症免疫疗法的前景

日本专家勾勒高疗效免疫疗法——期待癌症疫苗提高免疫疗法有效率

免疫检查点抑制剂(ICIs)是癌症治疗的革命性药物，但它们的应答率只有20%左右。医学界急需为其余80%的患者构建有效的综合性免疫疗法，未来的关键是如何诱导攻击肿瘤的T细胞。2020年2月22日，日本免疫疗法医学会第17届年会上，学会主席兼日本国家癌症中心的尖端医疗开发中心免疫疗法发展部主任中面哲也宣布，拥有相关肿瘤抗原及肿瘤特异性抗原(新生抗原)的癌症疫苗将为抗肿瘤免疫疗法带来二次革命。

常见癌症抗原的免疫疗法开发进展

癌症肽疫苗疗法是免疫疗法的一种，癌细胞衍生的抗原肽可以激活细胞毒性T细胞(CTL)，进而发生抗肿瘤免疫反应，这些抗原包括常见的相关抗原和新生抗原。

中面医生团队发现Glypican 3(以下称：GPC3，相关抗原的一种)是肝癌特异性表达的常见抗原。对患有晚期肝细胞癌和透明细胞卵巢腺癌的患者使用诱导CTL的GPC3衍生肽疫苗进行治疗，尽管其整体有效率不高，但可以获得部分应答(PR)。

控制复发方面，在GPC3衍生肽疫苗治疗肝细胞癌患者的Ⅱ期临床研究中，外科切除肿瘤后，将GPC3阳性患者接受疫苗治疗的与未接受疫苗的进行对照分析，疫苗组在1年内的复发率明显更低(文献：Oncoimmunology 2016; 5：e1129483)。GPC3阳性肝细胞癌根治性切除后的10年生存率只有20%，预后不良。在该项目的长期跟踪中，他们发现接受过疫苗注射的术后患者预后得到明显改善。此外，在一项针对18例儿童难治性实体肿瘤的Ⅰ期临床研究中，登记了5例反复复发但又缓解的GPC3阳性肝母细胞瘤患者，自从他们注射了癌症疫苗且未接受任何其他治疗后，所有病例均存活5至7年而无复发(文献：Oncoimmunology 2017; 7：e1377872)。

GPC3不仅是一种分泌蛋白，而且是癌症特异性膜蛋白抗原，它也可能被运用到T细胞受体阳性的TCR-T细胞疗法以及嵌合细胞受体阳性的CAR- T细胞疗法中。

研究人员还证实了另一种常见的热激蛋白的相关抗原“HSP-105”。在一项30例晚期结直肠癌和食道癌患者的Ⅰ期临床研究中，确认到HSP105衍生肽疫苗诱导了15例患者的CTL反应，获得诱导的患者无进展生存期(PFS)和总生存(OS)都得到了延长(文献：Cancer Sci 2019; 110：3049-3060)。研究团队正在计划实施靶向HSP105的TCR-T细胞疗法研究。

个性化癌症免疫疗法能否对所有癌症患者有效?

关于新生抗原，中面医生介绍了另一项临床研究，针对晚期进展的乳腺癌，使用淋巴细胞浸润的过继性细胞疗法(TIL)联合派姆单抗，患者得到完全缓解(CR)(文献：Nat Med 2018 ; 24 ：724-730)。这表示，对于免疫检查点抑制剂很难奏效的乳腺癌，联合个性化疫苗后很可能增大获益范围。该中心正在使用其他的切除肿瘤组织标本进行研究，并通过检测癌组织的基因突变，预测筛选新生抗原来合成完全个性化的肽疫苗，然后进行临床测试。

最后研究人员总结道：人类已经进入每2人就有1人罹患癌症的时代，控制癌症，涉及循环血液脱落肿瘤细胞(CTC)和循环血液肿瘤DNA(ctDNA)检测技术，更早的对发症和复发风险进行诊断，然后用个性化癌症疫苗疗法来对应(目前发现，疫苗及细胞疗法对肿瘤负荷小的患者有效率高)。研究人员展望，针对难治性恶性肿瘤，未来的癌症免疫疗法，将采用个性化的细胞疗法(包括疫苗)与ICI相结合，可以期待更好的疗效。

图 预防和抑制癌症发生、复发的疫苗