FDA批准首个骨髓瘤新靶点药物Xpovio治疗多发性骨髓瘤

Karyopharm Therapeutics是一家以肿瘤学为中心的制药公司，专注于发现和开发针对核转运及相关靶标的首创新型疗法，用于治疗癌症及其他重大疾病。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准Xpovio(selinexor)，联合地塞米松,用于既往已接受至少4种疗法且其疾病对至少2种蛋白酶体抑制剂(PI)、至少2种免疫抑制剂(IMiD)、一种抗CD38单克隆抗体难治的复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)成人患者。

Xpovio是一种核输出抑制剂，靶向核输出蛋白XPO1。值得一提的是，该药是首个也是唯一一个获FDA批准的核输出抑制剂，同时是首个也是唯一一个获FDA批准用于对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗均难治的多发性骨髓瘤(MM)患者的处方药。此外，Xpovio也是自2015年以来首次针对骨髓瘤新靶点(XPO1)的批准药物。

Karyopharm公司预计，Xpovio将于7月10日或之前在美国上市。目前，该药也正在接受欧洲药品管理局(EMA)的加速审查。在美国和欧盟，Xpovio均被授予了孤儿药资格，在美国还被授予了快速通道资格。

此次批准基于IIb期STORM研究的缓解率数据加速批准，对该适应症的持续批准可能取决于确认性试验中临床疗效的验证和描述。目前，Karyopharm公司正在开展随机III期BOSTON研究，评估selinexor与Velcade(bortezomib)及低剂量地塞米松的联合治疗方案，该研究将作为确认性研究。FDA的加速批准项目旨在加速批准治疗严重疾病及可填补重大未满足医疗需求的药物。

STORM是一项国际性、多中心、单组研究，评估了selinexor联合低剂量地塞米松的疗效和安全性。该研究入组了122例既往已接受过三种或多种抗骨髓瘤治疗方案(包括烷化剂、糖皮质激素、硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、抗CD38单抗)并且其骨髓瘤对糖皮质激素、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38蛋白及最后一种疗法难治。研究中，患者接受selinexor(80mg，口服，每周2次)联合低剂量地塞米松(20mg，每周2次)治疗，直至疾病进展、死亡或不可接受的毒性。

结果显示，selinexor联合低剂量地塞米松方案在一个由83例患者组成的亚组中具有更大的收益风险比，该亚组的总缓解率(ORR)为25.3%，达到首次缓解的中位时间为4周、缓解持续时间为3.8个月。在该亚组中，selinexor具有可预测和可管理的耐受性，安全性与以往研究一致。

XPO1介导核转运

selinexor是一种首创、口服、选择性核输出抑制剂(SINE)化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1(又名CRM1)发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。

目前，Karyopharm公司也正在多个中期、后期临床研究中评估selinexor治疗一系列血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力，包括多发性骨髓瘤(3个临床研究：BOSTON，STORM，STOMP)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(SADAL研究)、脂肪肉瘤(SEAL研究)、子宫内膜癌(SIENDO研究)、复发性胶质母细胞瘤(KING研究)。