P53癌症疫苗和PD-1抗体联合治疗的方式充满前景

P53基因是最著名的抑癌基因;在超过60-70%，甚至更高比例的实体瘤患者中，该基因均为突变型。此外，在正常细胞中，正常P53基因合成的正常P53蛋白质，其实是很少的;而在癌细胞中，突变以后的P53基因，会合成大量的功能异常的P53蛋白质。

正因为如此，上个世纪七八十年代，科学家刚刚发现这个基因的时候，还闹了一个笑话。因为，从肿瘤组织中能观察和检测到的，大部分其实是已经突变以后的P53基因、已经变异以后的异常P53蛋白质，科学家就想当然的以为这是“正常的”、“本来样子”，因此还把这个基因一开始当成了癌基因。这个错误一度维持了近十年，直到约翰霍普金斯大学和麻省理工大学的教授联手才“拨乱反正”，纠正了这个错误。

通俗的说，P53就像我们体内的公安局与检察院，它扎根在我们的每一个细胞中，一旦发现某个细胞有“变坏”的企图，P53就会被激活，自己毁灭掉自己。

一旦P53基因本身出现突变，监督的任务自然无法完成，癌症的发生几率也就大大提高了。

而P53肿瘤疫苗，就是通过P53基因突变的靶点，来对肿瘤进行治疗。P53突变在各种类型的肿瘤中广泛存在，一度被认为治愈肿瘤最大的希望。



P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂，两大威力巨大的抗癌武器结合在一起会产生怎样的反映? 
一位晚期恶性肿瘤患者，经过8年抗战，尝试了10种药物，最终肿瘤爆发进展，全身50%的皮肤出现了转移，医生也没有方案了;通过全新的免疫联合疗法，2个月之后，皮肤转移瘤全部消失。

这位患者使用的免疫联合疗法，包括两种药物：

一是靶向P53基因的肿瘤疫苗。悲催的是，经过几十年的探索，还没有靶向药能克服它。不过，在这个临床试验中，医生给她用的是靶向P53基因的疫苗——p53MVA，表达在一种基因改造过的牛痘病毒里面，可以激发患者的免疫反应。关于肿瘤疫苗，可以参考：

二是PD-1抗体。PD-1抗体药物是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，有效率高，副作用小，患者还可能实现临床治愈，彻底改变了很多肿瘤的治疗格局，参考：

具体来看看这位患者的治疗历程。患者今年69岁，得了三阴乳腺癌，晚期。可能有些人觉得乳腺癌不可怕，经常听到乳腺癌治愈的例子。但是，三阴乳腺癌很特殊，并没有好的治疗药物，只能靠化疗，晚期患者的中位生存期只有13.3个月。

2008年的秋天，患者确诊三阴乳腺癌。之后进行了多西他赛+环磷酰胺的新辅助化疗，并于2009年6月，进行了乳房切除术，活检发现了局部的淋巴结侵犯。2个月之后，发现肿瘤侵犯皮肤，进行了卡铂+吉西他滨的化疗，一直维持了两年。

2012年，患者发生了骨转移，先后进行了希罗达和紫杉醇化疗，同时联合地诺单抗+放疗对付骨转移，又撑了两年!

2014-2016年，患者先后进行了艾日布林、依沙比酮、脂质体阿霉素和吉西他滨的化疗，同时手术切除了肿瘤组织，进行了Foundation One基因检测，发现了P53 D281E突变。又撑了三年!

到这里，患者已经用完了所有针对三阴乳腺癌的治疗药物，没有别的办法了，只能进行更冒险的治疗了。

2016年2月-6月，患者参加了新药PHI-70的临床试验，经过一个疗程的治疗，腹泻、恶心等副作用巨大，影像检测确定肿瘤进展，这个新药对她无效。



到这时候，患者全身肿瘤爆发进展，大面积转移，至少50%的皮肤都出现了转移瘤，并且侵犯淋巴管，还出现了严重的疼痛和皮肤瘙痒，患者的生活质量很差，痛不欲生。主治医生也确实看不下去了，对她进行了姑息放疗，减轻患者的痛苦，并且考虑临终关怀。

2：全新免疫疗法，2个月治疗，皮肤转移瘤完全消失!

2016年8月，一个偶然的机会，患者被推荐到美国希望之城国家癌症中心，参加一个探索性的临床试验，使用靶向P53基因的肿瘤疫苗联合PD-1抗体。

具体的试验方案是：PD-1抗体Keytruda和P53疫苗联合使用三次，三周一次;然后PD-1抗体单药，3周一次，使用四次。具体如下：

经过近2个月的治疗，患者的身体状态几乎恢复正常，皮肤转移瘤也几乎完全消失，再次进行皮肤活检，确认转移瘤消失了;影像结果显示，患者的部分淋巴结和骨转移病灶也有部分缩小。

所以，积极的尝试给这位“抗癌英雄”又带来了一次战胜癌魔机会。随后，临床医生对这位患者进行积极的随访，虽然在第33周的时候，皮肤肿瘤有复发的痕迹，患者的状态依旧很好，后续还会继续接受PD-1抗体治疗。

看到如此神奇的疗效，患者的主治医生也非常的兴奋，他发现：通过联合治疗，患者血液中针对P53基因的特异性CD8细胞增加了好多倍，在第九周的时候达到了峰值，刚好这时候患者的皮肤转移瘤完全消失。具体如下：

据了解，在这个临床试验中，还有一位三阴乳腺癌和一位头颈鳞癌患者也有不错的效果，患者的肿瘤已经稳定了6-7个月。

注意，这位患者同时使用了两种药物：P53癌症疫苗和PD-1抗体。严格来说，我们并不能确定如此神奇的疗效是联合用药造成的，也有可能是单独一个药物造成的，我们还需要更多的临床数据来证实。

不过，从原理上来说，特异性肿瘤疫苗激发患者的免疫反应，PD-1抗体可以最大化的提高患者的免疫反应，这两种药物配合，有非常值得期待的前景。