Neoantigen(新生抗原)带来免疫细胞治疗的突破进展

令人兴奋的Neoantigen(新生抗原)细胞疗法

日本就医网介绍，2014年《科学》杂志报道过一个堪称奇迹的“抗癌故事”：利用体外培养扩增的、能特异性识别癌细胞的淋巴细胞，成功治疗了一例晚期的极度恶性胆管癌患者。

这是一位43岁的晚期胆管癌患者，已经接受过多种化疗方案的治疗，均告失败。不幸中的万幸，患者参与了一项美国国家癌症中心主持的免疫细胞治疗临床试验。医生首先切除了患者身上的一个肺转移灶，从这个肺转移灶里分离得到了足量的淋巴细胞。随后，主管医生拿一定数量的组织切片，去做了全外显子组测序，发现该患者一共有26个有意义的基因突变，这些基因突变不少都会合成异常的蛋白质，而这些异常的蛋白质，就有可能会引起人体免疫系统的注意。

美国国家癌症中心的科学家，接下来的做了一件非常具有开创性的事情：他们将所有基因突变导致的异常的蛋白质片段，用人工的手段合成出来，然后将患者肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，与携带有这些异常蛋白质片段的细胞共培养，看看到底哪些淋巴细胞能特异性地识别这些异常的蛋白质片段——经过复杂而严谨的测试，科学家们发现，这位病友肿瘤组织中分离出来的一部分CD4阳性T细胞，的确能识别其中一个异常的蛋白质——ERBB2IP。

这下子，所有科学家都很兴奋，感觉像找到了宝贝一样。他们将这群能识别ERBB2IP基因突变所产生的异常蛋白质的T淋巴细胞扩增、激活，重新回输给了奄奄一息的患者。第一次回输的细胞里，具有特异性识别能力的细胞大约占25%，细胞回输后，病人的肿瘤开始缩小了，并且稳定了大约1年半的时间。

肿瘤再次进展以后，主管医生提高了回输细胞的纯度：第二次回输的细胞中，95%的细胞都是具有特异性能力的细胞。奇迹再次出现：病人身体里全身各处的病灶，再次出现明显的缩小，一段时间后，最终达到了完全缓解，肿瘤完全消失。

胆管癌是一种极端难治的病，这个病人在化疗等常规治疗失败后，靠淋巴细胞回输，就获得了完全缓解，疗效维持了数年，堪称奇迹!

普遍存在于肿瘤里的Neoantigen(新生抗原)

癌细胞在发生发展过程中，会产生很多基因突变，部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质，这些蛋白质，很有可能也会激活免疫系统，并引来免疫系统对癌细胞的攻击。这些能激活免疫系统(能被免疫细胞所识别)的、由癌细胞基因突变所产生的异常蛋白质(异常抗原)，就是Neoantigen(新生抗原)。

2015年12月，同一研究团队在《科学》上发表重磅文章，他们利用类似的方式，检测了10个消化道肿瘤患者的组织，发现其中9个病友，都能找到1-3个以上的、能被自身免疫系统识别的基因突变导致的异常蛋白质。该研究团队甚至在一个肠癌的患者体内，发现著名的KRAS突变也可以成为为Neoantigen(KRAS突变是史上最恶性、最难对付的致癌突变)。因此，学术界估计，绝大多数病友的肿瘤，应该都能找到或多或少的Neoantigen。一般而言，患者肿瘤组织中基因突变的总数越多(也就是TMB越高)，那么他所携带的Neoantigen也越多。

个性化的Neoantigen(新生抗原)疫苗为肿瘤患者带来新的希望

如果能找到Neoantigen，又有什么用呢?2017年7月13日，Nature杂志同一天发布了两项基于Neoantigen的肿瘤疫苗治疗恶性黑色素瘤的成功案例。德国的Carmen Loquai教授和Özlem türeci教授，利用Neoantigen所对应的RNA做疫苗，一共治疗了13例病人。在接种了疫苗后，所有患者体内都产生了针对neoantigen的免疫反应。8位局部晚期接受了手术治疗的病友，其无复发生存时间明显延长，疫苗的注射相当于大幅度推迟乃至预防了肿瘤的复发;另外5位患者为晚期恶性黑色素瘤患者，其中的2位在单独接受疫苗注射后，出现了肿瘤明显缩小，达到了客观有效;另外一位病友接受了疫苗联合PD-1抗体治疗，肿瘤完全缓解。

同一天，哈佛大学的Catherine J. Wu教授带领的团队，利用Neoantigen所对应的抗原肽做疫苗，也成功报道了治疗恶性黑色素瘤的案例。他们入组了20位局部晚期或者晚期的恶性黑色素瘤患者，在这20位患者中一共找到了97个Neoantigen，制备成了个性化肿瘤疫苗，应用给相对应的患者。最后一共有6名患者，最终真正接受了治疗(其他病友拒绝冒险或者由更常规的治疗还可以试一试，没有同意参与这个全新的治疗试验组)，4名患者在接受疫苗注射25个月后未出现复发;另外2名出现复发的病友，随后接受了PD-1抗体治疗，均实现了肿瘤完全缓解，并且在他们的身体里检测到了针对Neoantigen的特异性免疫细胞。