日本修订食管癌诊疗指南:3个重点治疗策略发生变化

9月，日本2022版《食管癌诊疗指南》发布，这是继上一版以来时隔5年的首次修订。

食管癌是一种恶性程度较高的消化道肿瘤，根据最新的世界卫生组织(WHO)癌症报告，2020年食管癌的全球发病率排名第七，是第六大肿瘤相关死亡原因。

与其他消化道肿瘤相比，食管癌可用于治疗的药物种类有限，一直以来，围手术期的化疗和放疗被作为可切除病例的主要术前治疗。然而，免疫检查点抑制剂 (ICI) 的出现在过去三年中大大扩展了治疗策略的范围。来自日本的临床证据发挥了重要作用。本次修订中发生较大变化的临床问题(CQ)汇总如下。

CQ8：对于cStage II或III的食管癌，以手术为主要治疗时，更推荐术前化疗，还是术前放化疗?

→强烈推荐：使用DCF(多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶) 3药联合进行术前治疗。

作为可切除的局部晚期食管癌的术前治疗，日本的标准治疗为“顺铂+5-FU(CF疗法)”，而在欧美国家，标准治疗是放化疗。由于日本和欧美等国家在手术方法和组织类型上有差异，因此无法照搬欧美国家的临床试验结果。另一方面，在CF疗法中加入多西他赛的DCF疗法在头颈部癌中显示出可喜的效果。JCOG1109(NExT)试验已于今年早些时候报告了结果。

JCOG1109研究是一项3臂III期临床试验，旨在比较两药化疗(顺铂+5-氟尿嘧啶，CF化疗)、三药化疗(多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶，DCF化疗)和两药化疗+放疗(顺铂+5-氟尿嘧啶，CF+放疗)作为新辅助治疗手段的疗效。

试验结果显示：

【3年生存率】CF组：62.6%， DCF组：72.1%

DCF组高出近10个百分点，CF组与CF+放疗组无统计学差异。

在DCF组中远处转移很少，但在CF+RT组中，因其他疾病死亡的人数较多，这可能与放疗的后期效应有关。

结论：作为局部晚期食管鳞癌的新辅助治疗方案，DCF三药化疗相较于CF两药化疗显著改善了OS，且毒性可控。对于局部晚期食管鳞癌患者，新辅助治疗方案对生存至关重要.

CQ9：对于cStage II或III食管癌，进行新辅助治疗+手术治疗时，是否推荐术后辅助治疗?

→ 1) 新辅助治疗：术前放化疗+手术

强烈推荐：根治性切除后即使没有实现病理意义上的完全缓解，也建议术后纳武利尤单抗辅助治疗，且无需考虑肿瘤组织学类型或肿瘤细胞中PD-L1的表达情况。

→ 2)新辅助治疗：术前化疗+手术

目前尚不推荐纳武利尤单抗辅助治疗。

1) 基于2020年发表的CheckMate-577研究结果。这项研究调查了纳武利尤单抗对术前化放疗后切除的食管癌或胃食管交界处癌的影响。主要终点为无病生存期。结果显示，纳武利尤单抗组22.4 个月，安慰剂组11.0个月。证明了纳武利尤单抗组的优越性，且疗效与组织学类型无关。

2)术前化疗+术后给予纳武利尤单抗的有用性暂无证据。考虑到日本的标准治疗是术前DCF治疗，这需要尽快建立证据。

CQ15：对于不可切除的晚期/复发性食管癌，推荐何种药物治疗作为一线治疗?

→ 1)强烈推荐：帕博利珠单抗+顺铂+5-FU疗法

→ 2)强烈推荐：纳武利尤单抗+顺铂+5-FU疗法或纳武利尤单抗+伊匹木单抗双抗疗法

近年来，ICI(免疫检查点抑制剂)在二线化疗中的作用已得到证实，在一线治疗中的有效性仍在研究中。

1) 基于KEYNOTE-590试验的结果。KEYNOTE-590是一项全球多中心，随机、双盲对照的III期临床研究，共入组了749例未曾接受药物治疗的不可切除局部晚期或转移性食管癌患者，旨在评估免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合顺铂和5-氟尿嘧啶一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌疗效和安全性。

试验发现在鳞状细胞癌和 CPS >10的患者人群中总生存期较低。帕博利珠单抗组的中位 (OS)为13.9 个月，而安慰剂组为8.8个月，证明了帕博利珠单抗联合治疗组的优越性。

2) 基于CheckMate-648试验的结果，Checkmate-648是一项随机、对照、三臂、开放标签、III期研究，纳入970 名患者按1:1:1的比例分配至“纳武单抗+化疗”、“纳武单抗+伊匹木单抗”、单独化疗组。纳武单抗+化疗组的中位无进展生存期 (PFS) 在TPS≥1人群中为6.9个月，单独化疗组为4.4个月，但在整体人群中未观察到显着差异。

研究者表示：与其他癌症一样，食管癌从以手术为中心的时代，进入了放疗、化疗、ICI(免疫检查点抑制剂)相结合的多学科、个体化医疗时代。未来，重点将放在尽量减少机器人辅助手术的侵入性和减少并发症，以改善长期预后。